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大肠癌的综合治疗
大肠癌的综合治疗
【作者/来自】网站管理员 【发表时间】2012-7-23 【来源网址】www.ah-zl.com

    大肠癌是常见的恶性肿瘤之一,其发病率居恶性肿瘤的第46位。近来其发病率有上升的趋势。其根治性切除后5年生存率为50%左右。术后复发和转移是其死亡的重要原因。目前公认的治疗大肠癌的方法是以手术为主的综合治疗,现综述如下。

  手术治疗

  大肠癌的治疗首先强调手术切除,并注重联合术前化疗、放疗等综合治疗以提高手术切除率,降低手术后复发率,提高生存率。手术治疗的原则是:1)尽量根治;2)尽量保护盆腔植物神经,保存患者的性功能、排尿功能和排便功能,尽量保肛,提高生存质量。

1.1 根治性局部切除术 适应于局限于黏膜或黏膜下的,直径≤3cm,低恶性或中等恶性,隆起型,无局部淋巴结转移的早期低位直肠癌。该手术创伤小,时间短,对患者代谢干扰轻,恢复快,并发症少,住院时间短,费用省,对高龄及心肺功能不佳者尤佳,但存在复发的风险,故选择患者要谨慎。

1.2 结直肠癌根治性切除术 盲肠和右半结肠癌要求切除末端回肠和升结肠,包括肝曲。在手术过程中必须注意保护右输尿管和十二指肠。术中需结扎回结肠动脉和结肠中动脉的右支。右半结肠切除时,许多外科医生应用吻合器行侧侧吻合。横结肠癌则切除从肝曲到脾曲的肠段,紧靠肠系膜上动脉结扎结肠中地脉起始端,近端结扎需切除肠段的静脉回流血管,以减少肿瘤的扩散。在重建肠道连续性时,保证吻合口无张力和血运是极其重要的,这可以减少吻合口瘘和裂开。左半结肠癌和乙状结肠癌则需松解脾曲,切除整个左半结肠。术中注意勿损伤脾,防止大出血。当结肠癌侵犯了邻近器官时,强调联合邻近器官的切除以达到根治的目的。对于癌性梗阻,右半结肠病变行癌肿切除期吻合是安全的。而左半结肠病变则需依据肠道梗阻程度和近端肠扩张的程度决定是否行期切除吻合术 ,近年在与术中结肠灌洗相配合的情况下也倾向期切除吻合,如果有肠破裂和腹膜炎则行近端造口,远端封闭术(Hartmann术)。

  直肠浸润癌手术方式取决于癌肿距肛缘的距离。病理研究证实不到6%的直肠癌侵犯到癌肿远端2cm,且研究显示  Dukes CD期患者多死于远处转移而非局部复发,故癌肿远端2cm的切缘已足够,随着吻合器的广泛使用,出现了低位吻合和超低位吻合术,使原来不能保留肛门的患者保留了肛门。使直肠中下段癌Miles术手术率从60%下降到7%。最近又有报道,直肠癌低位前切除后行结肠J型贮袋肛管吻合,较低位结、直肠端端吻合在排便控制、生活质量上有更好的远期效果。  

  1.3 结直肠癌肝转移的外科治疗 结直肠癌肝转移灶手术切除效果满意,许多研究己证实其5年生存率为25%35%,其10年生存率也达20%,总的中位生存时间2840个月,肝转移灶切除后复发的患者,可再次手术。Adam R等报道64例,再次手术后5年生存率为41%。因此除非存在绝对禁忌证,所有结直肠癌肝转移的患者,只要转移灶可以切除,都应考虑手术。对于肝转移灶不能切除的患者,或主瘤切除后切缘有残留或残留较多小癌灶,可采用冷冻、射频、经肝动脉灌注化疗等治疗,可使一部分不能切除的患者转为可切除治疗。

  化疗

  大肠癌约半数患者在术后出现转移和复发,除部分早期患者外,晚期和手术切除后的患者均需接受化疗。化疗在结直肠癌综合治疗中是除外科治疗后又一重要治疗措施。

  2.1 全身静脉联合化疗方案 大肠癌化疗方案主要以5-FU为基础,四氢叶酸(LV)作为调节剂可增强效应剂5- FU的疗效。5-FU/LV联合用药其疗效已被多数研究所证实,是现阶段世界范围内的标准疗法。

  随着日本开发的依林特肯(CPT-11)的出现,其疗效迅速受到全世界的好评。CPT-11系喜树碱的水溶性的半合成衍生物,在肝代谢成活性型SN-38,作用独特,使拓朴异构酶I失活,导致DNA不可逆的单链断裂,细胞死亡。与5-FU,顺铂等无交叉耐药。为此2000年美国确认CPT-11+LV+5-FU为进展期大肠癌的第一线化疗方案。

  第三代铂类化合物奥沙利铂(Oxaiplatin),它与DNA单链的特定位点结合,阻止DNA复制,导致癌细胞死亡。与5-FU有协同作用,对肾脏无毒。Giacchetti 等报道100例(5-FU+LV+L-OHP),有效率53%,中位有效期8.7个月,优于5-FU+LV对照组(100例,有效率16%,中位有效期6.1个月)。主要毒副作用是白细胞减少、腹泻、感觉神经障碍,较轻。

  全身静脉化疗可用于术前,术中和术后:1)术前化疗又称新辅助化疗,其目的是防止远处转移,缩小瘤体,利于切除。但是由于时间短,不同肿瘤患者的化疗敏感性不同,因此手术后仍需给予辅助化疗。(2)术中化疗,从现有资料来看,术中化疗结果不令人满意。(3)术后化疗,主要采用以5-FU/LV为基础的联合化疗方案(连用5d1个月后重复,至少6个周期),这已成为期结肠癌和期直肠癌的术后标准疗法,对于期结肠癌是否行术后辅助化疗尚存在争议。

  2.2 腹腔化疗

  2.2.1 适应证 (1)侵及浆膜的进展期大肠癌已获根治性手术者;2)已有散在腹膜微小转移结节;仅能切除原发癌灶的姑息性手术者;3)手术后腹腔复发和肝转移不能再手术或手术后者;4)腹腔广泛癌转移或大体积恶性肿瘤侵犯周围器官仅能行姑息性肿瘤减积术者;5)大肠癌伴恶性腹水者。 

  有肺、脑和骨骼等远处转移,有严重的心血管系统疾病以及肝肾功能不全者不适宜腹腔内化疗 。

  2.2.2 疗效 现有文献表明腹腔内化疗给药剂量大于静脉化疗,腹膜表面肿瘤复发率较静脉化疗明显减少,但无病期和生存率差异无显著性 。

  2.3 口服化疗 大肠癌口服化疗药主要指氟嘧啶类前体药物,吸收后通过1次或多次代谢转变成5-氟尿嘧啶,发挥抗癌作用。口服化疗在临床应用中疗效高、不良反应少,给药方便,可门诊治疗,宜于老年肿瘤患者和家庭化疗,成为大肠癌辅助治疗的一个新趋势。临床常用化疗药物主要包括喃氟嘧啶、优福啶、去氧氟尿苷和卡培他滨等新型氟嘧啶类前体药物。近年来大肠癌治疗过程中引入了低剂量长时间维持化疗的肿瘤休眠疗法,口服化疗得到了进一步的推广。新型氟嘧啶类复合物卡培他滨(capecitabineCAP),化学名为N4-戊二羰基-5-脱氧-5-氟胞苷,亦称为氟尿嘧啶氨基甲酸酯。口服后以完整的分子形式而迅速被人体吸收,首先经肝羧酸酯酶催化代谢为5′-脱氧-5-氟胞苷,然后经肝脏和肿瘤中胞苷脱氨酶转化为5′-氟尿嘧啶(5′-dFUR),最后经TP酶催化代谢为5-FU。由于多次代谢且逐级代谢中间产物不具有细胞毒性,这样不但大大延长了血浆中的药物浓度,且毒性反应低,具有模拟持续输注5-FU抗癌作用,优先在肿瘤部位激活,增强了疗效。前期应用取得了令人鼓舞的治疗效果。一项晚期大肠癌多中心临床随机对照试验,比较了CAPMayo方案(5-FU/LV连用5d1个月后重复,至少6个周期)的临床效果。该试验中301例接受CAP化疗方案(CAP2500mg/m 2 ,服药23周为1个疗程);301例接受Mayo化疗方案(5-FU450mg/m 2 +LV20mg/m 2 15d4周为1个疗程)。CAP化疗组总体有效率:26.6%CR2.3%),Mayo方案化疗组17.9%CR2.3%;两组的缓解期(DR)和病情无进展存活期(PFS)相似 [13] 。鉴于CAP单药间歇性方案(2510mg/m 2 ,服用2周休息1周)更适用于晚期大肠癌化疗 [14]。研究表明饭后30min服用CAP可保持更高的血药浓度  。CAP毒副作用轻微,无明显骨髓抑制;主要的不良反应为手足综合征、腹泻和黏膜炎  

  放射治疗

  仅适用于大肠癌中的直肠癌。术前放疗因未遭手术破坏,局部血供及含氧条件较好,造成医源性扩散或转移的机会亦小,故而认为术前放疗更加有利,可以起到降期和减少术中出血的作用。术后放疗由于分期合理,从而使术后放疗更有选择性,减少于术前放疗的盲目性和治疗负荷。

  3.1 直肠癌的术前放疗 直肠癌治疗失败主要是局部复发,已穿透肠壁或有淋巴结转移,局部复发率可达55%Mohammed200C2期患者术前放疗5500Cgy/58周,结果使局部复发率从70%降为20%Marks等研究表明较大量的术前放疗可使保肛手术范围扩大,并提高生存率。直肠癌术前放疗的照射野应包括在全盆腔淋巴引流区,如已有相邻脏器受累,应包括髂外淋巴结,照射野上界在L 5 上缘或L 2 水平,后者包括腹主动脉周围淋巴结区,下界应包括全部会阴。许多研究根治性的手术切除成为了该期患者的标准治疗方法。

  3.2 直肠癌术中放疗 直肠癌手术时已有5%20%扩大到邻近组织,而一半以上死于局部复发或局部侵袭。因此,加强直肠癌局部控制和减少复发,手术放疗作为外照射的补充,治疗晚期直肠癌取得较好效果。

3.3 直肠癌术后放疗 直肠癌术后吻合口、会阴部复发较为常见,可高达20%40%。国内文献报道的统计,直肠癌外科手术失败病例30%左右均系会阴部复发,多在2年内发生,且常发生在肝和其他部位转移之前,是影响5年治愈率的主要因素。单纯切除术其5年生存率仅为20%,而手术后放疗可明显降低局部复发率和提高生存率 。

生物及免疫治疗

生物治疗就是通过从体外补充、诱导或活化体内本来固有的生物反应调节系统的具有细胞活性和(或)因子,以调节这种反应。有许多学者报道了肿瘤浸润淋巴细胞(tu-mor-infiltratinglymphocytesTIL)可在体外从肿瘤中分离出来,培养扩增,并且有体外特异性杀伤作用。白细胞介素-2IL-2)能解除TIL的无能状态,并能促进抗原提呈及T细胞反应。化疗能提高TIL向肿瘤部位聚集的导向性,增加TIL对肿瘤细胞的杀伤性。周庆贤等报道54例 [22] Dukes C期大肠癌患者,行根治术后,采用前瞻性随机分组的方法,使用TIL免疫治疗加化疗于大肠癌术后患者,另一组采用相同的化疗方案为对照组。结果发现使用TIL后,免疫功能比对照组明显改善(P<0.05),3年生存率高于对照组,但差异无显著性(P>0.05)。3年内局部复发率明显降低(P<0.05)。本研究结果提示中晚期大肠癌患者行根治术后,使用TIL免疫治疗是有效的,可望成为中晚期大肠癌患者术后重要的治疗方法。

基因治疗 

所谓肿瘤基因治疗就是应用基因工程的方法校正或修复与肿瘤发生有关的变异基因,或通过改变某些细胞的生物学特性,增强宿主的抗病能力,从而达到治疗肿瘤目的的一类方法。大肠癌的发生是由多种遗传和环境因素相互作用的结果。针对大肠癌的基因治疗有许多方法。总结起来可分为以下4:1)自杀基因治疗;2)针对原癌基因和抑癌基因的治疗;3)免疫基因治疗;4)多种基因联合治疗。

基因治疗的关键是如何将外源基因导入相应的靶细胞并获得安全有效的表达。目前常用的基因转移方法大致分为两大类:一类以病毒为载体介导法,另一类为非病毒载体介导。 

基因治疗目前还主要是在实验研究阶段,一些方法进入临床试验阶段,随着关键技术和一些问题的逐步解决,大肠癌的基因治疗必将成为医治大肠癌的重要手段。

目前研究较多的激素有胃泌素(GAST)、生长抑素(SS)、组胺、雌激素等。利用SS可抑制多种有促消化道肿瘤生长作用的激素(胃泌素、胃泌素类物质、组胺等的分泌),亦可直接抑制细胞的增殖。丙谷胺(胃泌素受体拮抗剂)可抑制部分结肠癌的生长,有助于延长患者的生存期。西咪替丁(组胺受体拮抗剂)可拮抗组胺对消化道肿瘤的营养作用。

    综合治疗方案的制定  

6.1 原则 根据患者体质,肿瘤所在部位,肿瘤的病理类型、浸润深度和转移情况,合理地综合应用现有的各种治疗手段,以期最大限度地提高肿瘤治愈率和改善患者生活质量。

6.2 方案选择 DukesA:行局部根治术。DukesBC:在根治的基础上,采用放疗降低局部复发率,缩小原发灶,使肿瘤降期。采用化疗(合适的药物和途径)降低远处转移发生。采用加热治疗提高化疗放疗疗效,减轻副作用,减少腹膜复发。采用生物免疫治疗增强机体免疫力。DukesD:尽可能切除原发灶,对远处转移灶能手术者尽量手术,有条件者可采用多弹头声射频治疗介入治疗等,在此基础上采用放疗化疗等。对不能切除的肿瘤,也应持积极态度,在转流或造瘘等对症处理的基础上,采用物理治疗的方法处理局部病灶,也可采用放疗减少便血,减轻疼痛,适当全身化疗、肠内热化疗、介入治疗等减慢肿瘤生长,改善症状,延长生存期,提高生活质量。以手术为中心,术前可采用化、放疗或区域动脉灌注化疗,以达到降期的目的,术中可行放疗、门静脉插管化疗、腹腔热化疗、区域灌注化疗等,术后可根据肿瘤部位、分期行辅助化疗、热疗、放疗、生物免疫治疗等方法综合治疗。如发现复发可行肿块切除,肿块射频或无水酒精注射治疗等。各期患者都可采用中医中药治疗肿瘤或减轻化、放疗副作用。

总之,大肠癌的综合治疗虽已取得一定进展,但如何将各种治疗手段有机地结合,提高治愈率,减少并发症及副作用还需根据具体情况而定。

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